Ο ορμονοθετικός HER2 αρνητικός μεταστατικός καρκίνος του μαστού αντιπροσωπεύει τον πιο κοινό διηθητικό καρκίνο στις γυναίκες ^[1]. Περίπου τα 2/3 των γυναικών με νεοδιαγνωσμένο μεταστατικό καρκίνο του μαστού έχουν θετικούς ορμονικούς υποδοχείς, ενώ περίπου 25% των γυναικών με πρώιμο ορμονοθετικό καρκίνο του μαστού τελικά θα υποτροπιάσουν μετά από συμπληρωματική θεραπεία^[2].

Οι CDK4/6 αναστολείς έχουν αλλάξει τη θεραπευτική του προχωρημένου ορμονοθετικού καρκίνου του μαστού βελτιώνοντας σημαντικά την έκβαση αυτών των ασθενών και σε συνδυασμό με ορμονοθεραπεία, αποτελούν πλέον τη θεραπεία εκλογής στην πρώτη γραμμή σε ασθενείς οι οποίες δεν εμφανίζουν σπλαχνική κρίση (συμπτωματική σπλαχνική νόσο). Σήμερα, έχουν εγκριθεί και είναι διαθέσιμοι τρεις CDK4/6 αναστολείς, το palbociclib, το ribociclib και το abemaciclib.

Σύμφωνα με τα δεδομένα 6 κλινικών μελετών φάσης 3 (PALOMA-2 και PALO- MA-3 για το palbociclib, MONALEESA-2 και MONALEESA-7 για το ribociclib, MON- ARCH-2 και MONARCH-3 για το abemaciclib), οι ανωτέρω CDK4/6 σε συνδυασμό με αναστολείς αρωματάσης ή ταμοξιφένη ή fulvestrant έχουν δείξει σημαντική αύξηση του διαστήματος μέχρι την επόμενη υποτροπή της νόσου (PFS), συγκριτικά με τη θεραπεία μόνο με ορμονοθεραπεία^{[3 – 5]}.

Οι ανταποκρίσεις στο συνδυασμό θεραπείας φαίνεται να είναι πιο πρώιμες, να διαρκούν περισσότερο και να επιτυγχάνουν μεγαλύτερη σμίκρυνση του όγκου και μεγαλύτερη βελτίωση του πόνου συγκριτικά με τη μονοθεραπεία με ορμονοθεραπεία, αν και οι γυναίκες ≥65 ετών με το συνδυασμό με ribociclib φαίνεται να ωφελούνται λιγότερο^[5].

Σύμφωνα με τις μελέτες MONALEESA-7 και PALOMA-3 έχει φανεί επίσης ότι ο συνδυασμός θεραπείας προσδίδει όφελος και στη συνολική επιβίωση (OS)^[3,4,6]. Τα αποτελέσματα συνολικής επιβίωσης των υπολοίπων μελετών δεν είναι ακόμη διαθέσιμα. Αξιοσημείωτο είναι το γεγονός ότι σε αυτές τις μελέτες συμπεριλήφθηκαν ελαφρώς διαφορετικοί πληθυσμοί γυναικών^[5]. Στη MONALEE- SA-7 συμπεριλήφθηκαν μόνο προεμμηνοπαυσιακές και περιεμμηνοπαυσιακές γυναίκες και φάνηκε σημαντικό όφελος στo OS για τις ασθενείς που ανήκαν στο πειραματικό σκέλος και έλαβαν ribociclib συγκριτικά με αυτές που έλαβαν placebo.

Στην PALOMA-3, δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά στη συνολική επιβίωση ανάμεσα στις ασθενείς που έλαβαν palbociclib και fulvestrant (προ & μετεμμηνοπαυσιακές) συγκριτικά με αυτές που έλαβαν μόνο fulvestrant, ωστόσο, στην ανάλυση των υποομάδων σημαντικό όφελος είχαν οι ασθενείς που είχαν ευαισθησία σε προηγούμενη ενδοκρινική θεραπεία (10 μήνες μεγαλύτερο OS) και οι μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Πολύ σημαντικά είναι επίσης τα δεδομένα που προκύπτουν από μελέτες “πραγματικού κόσμου”, από μελέτες δηλαδή στις οποίες συμμετέχουν ασθενείς εκτός κλινικών μελετών και αντιπροσωπεύουν καλύτερα την καθημερινή κλινική πρακτική. Σε μία τέτοια μελέτη, οι γυναίκες οι οποίες έλαβαν το συνδυασμό palbociclib και ορμονοθεραπεία εμφάνισαν μεγαλύτερη επιβίωση, συγκριτικά με ασθενείς οι οποίες έλαβαν μόνο λετροζόλη στην πρώτη γραμμή θεραπείας^[7].

Σε μια πρόσφατη μεταανάλυση φάνηκε πως ο συνδυασμός CDK 4/6 αναστολέα και ορμονοθεραπείας στην πρώτη γραμμή, μειώνει τον κίνδυνο υποτροπής κατά 26%. Στην έμμεση σύγκριση μεταξύ των τριών αναστολέων, φάνηκε πως ο συνδυασμός έχει ως αποτέλεσμα μεγαλύτερο PFS, ανεξάρτητα από τον αναστολέα και τα χαρακτηριστικά των ασθενών. Επίσης, μεγαλύτερο PFS εμφανίζουν οι ασθενείς με οστική μόνο νόσο και περιορισμένη νόσο στα μαλακά μόρια ^[8]. Επομένως, η θεραπευτική επιλογή βασίζεται κυρίως στην εμμηνοπαυσιακή κατάσταση, στο κόστος και φυσικά στο προφίλ των παρενεργειών. Το palbociclib και το ribociclib σχετίζονται με μεγαλύτερα ποσοστά ουδετεροπενίας, ενώ το abemaciclib συχνότερα με διάρροια. Το ribociclib μπορεί να προκαλέσει παράταση του QTc, ως εκ τούτου μπορεί να είναι λιγότερο προτιμητέο για ορισμένους ασθενείς (π.χ. ασθενείς με καρδιολογικά προβλήματα). Το abemaciclib έχει αξιολογηθεί και έχει δείξει αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις.

Ο συνδυασμός θεραπείας με CDK 4/6 αναστολέα και ορμονοθεραπεία αποτελεί μια θεραπευτική επιλογή στην πρώτη γραμμή θεραπείας με σημαντικό κλινικό όφελος αποφεύγοντας τη χορήγηση χημειοθεραπείας.

Σε μια πρόσφατη μετα ανάλυση φάνηκε πως ο συνδυασμός CDK 4/6 αναστολέα και
ορμονοθεραπείας στην πρώτη γραμμή, μειώνει τον κίνδυνο υποτροπής κατά 26%. Στην έμμεση σύγκριση μεταξύ των τριών αναστολέων, φάνηκε πως ο συνδυασμός έχει ως αποτέλεσμα μεγαλύτερο PFS, ανεξάρτητα από τον αναστολέα και τα χαρακτηριστικά των ασθενών.

 Πηγές:

• Sorlie T, et al. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98, 10869–74.
• Gonzalez Angulo AM, et al. Overview of resistance to systemic therapy in patients with breast cancer. Adv. Exp. Med. Biol. 2007, 608, 1–22.
•  Tripathy D, et al. Ribociclib plus endocrine therapy for premenopausal women with hormone-receptor–positive, advanced breast cancer
• (MONALEESA-7): a randomized phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018;19:904-15.
• Turner NC, et al. Overall survival with palbociclib and fulvestrant in advanced breast cancer. N Engl J Med. 2018;379:1926-36.
• Hortobagyi GN, et al. Updated results from MONALEESA-2, a phase III trial of firstline ribociclib plus letrozole versus placebo plus letrozole in hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer. Ann Oncol. 2018 Jul 1;29:1541-7.
• Im S-A, et al. Overall survival with ribociclib plus endocrine therapy in breast cancer. N Engl J Med. 2019; 381:307-16.
• DeMichele A, et al. Comparative effectiveness of first line Palbociclib plus letrozole versus letrozole alone for HR+/HER2 metastatic breast cancer in US real world clinical practice. Breast Cancer Res 2021;23:37.
• Rossi V, et al. Should all patients with HR-positive HER2-negative metastatic breast cancer receive CDK 4/6 inhibitor as first line based therapy? A network meta-analysis of data from the PALOMA-2, MONALEESA-2, MONALEESA-7, MONARCH-3, FAL- CON, SWOG and FACT trials. Cancers 2019;11:1661.