Λίγα λόγια για την διαγνωστική ακρίβεια του Ειδικού Προστατικού Αντιγόνου (PSA), την προβλεπτική του ικανότητα για το αποτέλεσμα βιοψίας προστάτη και για την θέση που μπορεί να έχει στην καθημερινή κλινική πράξη: Αδυναμίες του PSA ως διαγνωστικού δείκτη (tumor marker) καρκίνου προστάτη & στρατηγικές αύξησης της διαγνωστικής απόδοσης του. 
Σήμερα, 2½ περίπου δεκαετίες μετά την έναρξη ευρείας εφαρμογής του στην καθημερινή πρακτική ως διαγνωστικό και προβλεπτικό εργαλείο του καρκίνου προστάτη, το Ειδικό Προστατικό Αντιγόνο (PSA) παραμένει το «χρυσό πρότυπο» (gold standard) μεταξύ άλλων διαγνωστικών μεθόδων της νόσου.
Όμως, κατά τα τελευταία χρόνια, ολοένα και συχνότερα εγείρονται σοβαρές αμφισβητήσεις της ικανότητας του να αναγνωρίζει με ακρίβεια τους ασθενείς εκείνους, στους οποίους αυξημένες τιμές PSA, ταυτίζονται με παρουσία καρκίνου στον προστάτη αδένα.
Το γεγονός αυτό αποδίδεται κυρίως στο ότι, η έννοια «παθολογικές τιμές PSA» δεν είναι απόλυτα διευκρινισμένη και προκαλεί διχογνωμίες, με αποτέλεσμα να μην υφίστανται οι αναγκαίες βέλτιστες και κοινά αποδεκτές διαχωριστικές τιμές (threshold ή cut-point values), που με υψηλή ακρίβεια να διακρίνουν μεταξύ φυσιολογικών / παθολογικών επιπέδων PSA ορού.
Έτσι, μολονότι τιμές PSA ≤ 4.0 ng/mL θεωρούνται εντός των φυσιολογικών ορίων, δεν υπάρχει κατώτατο όριο τιμών που με ασφάλεια να αποκλείει τον κίνδυνο προστατικού καρκινώματος καθώς, έχει διαπιστωθεί ότι ακόμη και άνδρες με πολύ χαμηλές τιμές PSA, μπορεί να «φιλοξενούν» την νόσο.
Ορθότερη και επικρατέστερη σήμερα εναλλακτική άποψη θεωρείται ότι, ο «κίνδυνος» να υπάρχει καρκίνος του προστάτη, παρουσιάζει συνεχή διακύμανση με αποτέλεσμα, πιθανότητα διάγνωσης της νόσου σε όλα τα επίπεδα τιμών PSA (risk at all PSA values).
Οι «αδυναμίες» αυτές του PSA ως ασφαλούς διαγνωστικού δείκτη (tumor marker) του καρκίνου του προστάτη, οφείλονται στο γεγονός ότι είναι «όργανο-ειδικός» και όχι «όγκο-ειδικός» βιοχημικός δείκτης.
Με άλλα λόγια, παράγεται μεν σχεδόν αποκλειστικά και μόνο από τον προστάτη αδένα και χαρακτηρίζει το όργανο αυτό όμως, παθολογικές τιμές του προκύπτουν σε ποικίλες παθολογικές καταστάσεις του προστάτη και όχι μόνο όταν υπάρχει καρκίνος του οργάνου ( τα αυξημένα επίπεδα PSA δεν είναι «παθογνωμονικά» καρκίνου προστάτη).
Η καλοήθης προστατική υπερπλασία, οι φλεγμονές του προστάτη (οξείες ή χρόνιες), ο ερεθισμός του αδένα (επίσχεση ούρων, καθετηριασμός ουρήθρας, δακτυλική εξέταση του προστάτη, κυστεοσκόπηση, εκσπερμάτιση κλπ), αποτελούν καταστάσεις μπορεί να προκαλέσουν μόνιμη ή παροδική αύξηση των τιμών PSA.
Έτσι, στην επονομαζόμενη «γκρίζα» διαγνωστική ζώνη, δηλαδή στο εύρος τιμών PSA μεταξύ 4.0-10.0 ng/mL, οι πιθανότητες να υπάρχει μόνο καλοήθης προστατική υπερπλασία κυμαίνονται αδρά μεταξύ 25-30% ενώ, καρκίνος προστάτη διαγιγνώσκεται σε ποσοστό 70-80%.
Για να επιτευχθεί η βέλτιστη δυνατή διαγνωστική προσέγγιση ασθενών με παθολογικές τιμές PSA και να αποφεύγεται ο «φαύλος κύκλος» περιττών (μη αναγκαίων) και δυνητικά ψυχοσωματικά επιβλαβών, επαναλαμβανόμενων βιοψιών προστάτη (μετά προηγηθείσες αρνητικές για κακοήθεια), απαιτείται η βελτίωση της προβλεπτικής – διαγνωστικής απόδοσης της εξέτασης PSA.
Στόχο των προσπαθειών προς αυτή την κατεύθυνση, αποτελεί η αύξηση της διακριτικής ικανότητας της εξέτασης αυτής έτσι ώστε, να μπορεί να διαχωρίζει με μεγαλύτερη ακρίβεια και ασφάλεια τους ασθενείς οι οποίοι πράγματι έχουν καρκίνο προστάτη (αύξηση της «ευαισθησίας» της δοκιμασίας) από αυτούς που δεν έχουν την νόσο (αύξηση της «ειδικότητας» της εξέτασης).
Οι στρατηγικές αύξησης της διαγνωστικής απόδοσης της εξέτασης PSA, περιλαμβάνουν ένα ευρύ φάσμα μεθόδων, από την μέτρηση του ελεύθερου (free) PSA, του κλάσματος ελευθέρου-προς-ολικο PSA, της «πυκνότητας» PSA ( PSA ÷ όγκο προστάτη), τον υπολογισμό της διαχρονικής μεταβολής (κινητική) του PSA έως, την επινόηση προηγμένων τεχνικών όπως, Νομογράμματα, Δίκτυα Τεχνητής Νοημοσύνης (Artificial Neural Networks), υπολογιστές κινδύνου καρκίνου προστάτη (Risk calculators), την εξέταση PCA-3 στα ούρα, τον δείκτη PHI (Prostate Health Index) και το γονιδιακό τεστ Confirm MDx, το οποίο εφαρμόζεται σε περιπτώσεις με αρνητική αρχική βιοψία προστάτη, στις οποίες επιχειρείται διάκριση μεταξύ αληθώς (δεν υπάρχει καρκίνος) και ψευδώς αρνητικού αποτελέσματος (ασθενείς στους οποίους «υποβόσκει» καρκίνος που δεν έχει ακόμη εντοπισθεί).
Βάση ανάπτυξης όλων αυτών των μεθόδων που αποσκοπούν στην ασφαλή εκτίμηση του κινδύνου να υπάρχει καρκίνος προστάτη και πρόβλεψη του αποτελέσματος βιοψίας του οργάνου και στην τεκμηριωμένη με ενδείξεις (evidence-based) λήψη ιατρικών αποφάσεων – διεξοδική ενημέρωση των ασθενών, αποτελεί ο ταυτόχρονος συνδυασμός (συνδυαστική επίδραση στο τελικό αποτέλεσμα) πολλών γνωστών παραγόντων «κινδύνου» καρκίνου προστάτη πέραν του PSA όπως, η ηλικία, η φυλή, το οικογενειακό ιστορικό, ο αριθμός και ιστολογικός τύπος αρνητικών βιοψιών που προηγήθηκαν, το μέγεθος του προστάτη και άλλοι.
Επιπλέον, τα τελευταία χρόνια εφαρμόζεται η «Πολυπαραμετρική Μαγνητική Τομογραφία προστάτη- mpMRI», μία πολλά υποσχόμενη απεικονιστική εξέταση, για την κατάδειξη περιοχών του οργάνου πιθανά συμβατών με εντοπίσεις κλινικά σημαντικού καρκίνου.
Μαθηματικό μοντέλο πρόβλεψης του αποτελέσματος βιοψίας προστάτη: Πρωτότυπη μέθοδος εξατομικευμένου υπολογισμού της πιθανότητας διάγνωσης καρκίνου προστάτη, με εφαρμογή καινοτόμου μαθηματικής εξίσωσης, σε ασθενείς με παθολογικές τιμές PSΑ: συμβολή στην επίλυση του προβληματισμού ως πρός την αναγκαιότητα διενέργειας αρχικής ή επαναληπτικών βιοψιών προστάτη.
Στο πλαίσιο προσπάθειας βελτίωσης της διαγνωστικής ικανότητας της εργαστηριακής δοκιμασίας PSA, επιχειρήσαμε την ανάπτυξη μεθόδου για την εκτίμηση της πιθανότητας ύπαρξης προστατικού καρκίνου σε άνδρες με παθολογικές τιμές PSA καθώς, και για στάθμιση της «έντασης» των απαιτούμενων προσπαθειών για περαιτέρω διερεύνηση (επαναληπτικές βιοψίες), μετά αρνητική/ές αρχική βιοψία/ες προστάτη.
Για τον σκοπό αυτό, εκπονήσαμε προοπτική – μακρόχρονη (2006-2015) μελέτη με την οποία επινοήσαμε το πρωτότυπο στατιστικό μοντέλο προσομοίωσης «μαθηματικών συνθηκών» καρκίνου προστάτη PCP-SMART (Prostate Cancer Predictive – Simulation Modelling, Assessing the Risk, Technique), για πρόβλεψη του αποτελέσματος βιοψίας προστάτη (δημοσιεύθηκε στο Αμερικανικό Ιατρικό Περιοδικό: Clinical Genitourinary Cancer [DOI:http://dx.doi.org/10.1016/j.clgc.2016.06.018] τον Ιούνιο 2016).
Για την δημιουργία του προβλεπτικού αυτού μοντέλου χρησιμοποιήσαμε συνδυαστικά, εκτός του ολικού PSA, εύκολα διαθέσιμες στην καθημερινή πράξη κλινικές παραμέτρους με ισχυρή προβλεπτική ικανότητα διάγνωσης καρκίνου του προστάτη όπως, ηλικία, ελεύθερο (free) PSA, κλάσμα PSA, πυκνότητα PSA (PSAD) και υπερηχογραφικά υπολογιζόμενο μέγεθος του προστάτη.
Κύριο παράγωγο της πρώτης φάσης επεξεργασίας των ως άνω παραμέτρων, αποτέλεσε ο καινοτόμος μαθηματικός δείκτης PCRD ( Prostate Cancer Risk Determinator) που στην συνέχεια, χρησιμοποιήθηκε στην δεύτερη φάση, ως κεντρικός τελεστής στην κατασκευή πρωτότυπης μαθηματικής εξίσωσης (εξίσωση λογιστικής παλινδρόμησης) υπολογισμού της πιθανότητας θετικού αποτελέσματος βιοψίας προστάτη σε εξατομικευμένη βάση δηλαδή, ατομικά και με ακρίβεια για κάθε ασθενή και όχι κατηγοριοποιώντας σε ομάδα υψηλού ή χαμηλού κινδύνου. Αξιοσημείωτο είναι ότι, όλοι οι αναγκαίοι υπολογισμοί δεν απαιτούν πολύπλοκα στατιστικά προγράμματα ή ειδικά και κοστοβόρα λογισμικά αλλά, μπορούν να διενεργηθούν με εφαρμογή των άμεσα και εύκολα διαθέσιμων προγραμμάτων προσωπικών υπολογιστών όπως το MS Excel.
Ήδη, βρίσκεται σε εξέλιξη η διαδικασία προβολής της μαθηματικής εξίσωσης ως web application (smart phone app). Πρακτικά, η πιθανότητα να είναι το αποτέλεσμα της βιοψίας προστάτη θετικό για καρκίνο, μπορεί να υπολογισθεί με μόνες αναγκαίες παραμέτρους για την μαθηματική εξίσωση, τις ακόλουθες:
- α) Ηλικία του ασθενούς,
- β) Μέγεθος προστάτη αδένα (υπολογισμένο με διακοιλιακό υπερηχογράφημα κύστεως – προστάτου),
- γ) τιμή ολικού PSA, δ) τιμή ελεύθερου PSA ( free PSA).
Μετά στατιστική ανάλυση των δεδομένων της μελέτης (βασισμένης σε 371 ασθενείς), προέκυψαν τα ακόλουθα συμπεράσματα:
- Ο καινοτόμος μαθηματικός δείκτης PCRD προέβλεψε σωστά, με υψηλή διαγνωστική ακρίβεια 90% το αποτέλεσμα βιοψίας προστάτη σε: α) εννέα στους δέκα ασθενείς με καρκίνωμα προστάτη και β) εννέα στους δέκα ασθενείς ελεύθερους νόσου.
- Επιπλέον, ο δείκτης PCRD, σε σύγκριση με άλλους γνωστούς, τεκμηριωμένους και ευρέως εφαρμοζόμενους στην κλινική πράξη διαγνωστικούς παράγοντες, παρουσίασε σημαντικά μεγαλύτερη προβλεπτική δύναμη (predictive power).
- Η πρωτότυπη μαθηματική εξίσωση λογιστικής παλινδρόμησης που επινοήσαμε με κύριο τελεστή τον δείκτη PCRD, μπορεί ατομικά (σε κάθε ασθενή ξεχωριστά) να υπολογίσει με ακρίβεια 91% την πιθανότητα θετικού για καρκίνο προστάτη, αποτελέσματος βιοψίας του οργάνου.
- Θεωρούμε ότι η περιγραφείσα μέθοδος, μπορεί να αποτελέσει χρήσιμο εργαλείο πρόβλεψης που θα βρει ευρεία εφαρμογή στην καθημερινή ιατρική πρακτική, παρέχοντας την δυνατότητα στους κλινικούς ιατρούς να λαμβάνουν τεκμηριωμένες αποφάσεις και να ενημερώνουν κατάλληλα ασθενείς με παθολογικές τιμές PSA που έχουν υψηλό δείκτη υποψίας για καρκίνο και να επιλέγουν ορθότερα αυτούς για τους οποίους απαιτείται εντατικό πρωτόκολλο διάγνωσης και παρακολούθησης (πολλαπλές βιοψίες προστάτη). Ακόμη, θα μπορούσε να φανεί χρήσιμο και στην ταξινόμηση ασθενών στους οποίους πρόσφατα διαγνώσθηκε καρκίνος προστάτη, επιλέγοντας κατάλληλα αυτούς στους οποίους απαιτείται άμεση αντιμετώπιση (χειρουργική ή ακτινοβολίες) και εκείνους στους οποίους μπορεί να εφαρμοσθεί πρωτόκολλο συντηρητικής παρακολούθησης (watchful waiting) ή ενεργού επιτήρησης / παρακολούθησης (active surveillance).
Ευάγγελος Α. Σπυρόπουλος
Αρχιπλοίαρχος Ιατρός ΠΝ εα
Χειρουργός Ουρολόγος
Διδάκτωρ Ιατρικής Πανεπιστημίου Αθηνών
Μιλτιάδου 2α Παλαιό Φάληρο 17563
Τηλ: 6932544883 – 2109839900
